Działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe kwasu 4-hydroksyizoftalowego

Kwas 4-HYDROKSYIZOFTALIOWYjest produktem ubocznym wytwarzania kwasu salicylowego w reakcji Kolbe-Schmitta i stwierdzono, że jest głównym składnikiem'brązowego pyłu' pozostałości z procesu sublimacji do oczyszczania kwasu salicylowego1 • Analiza typowej próbki'brązowy pył' wykazali, że zawiera 10 procent kwasu salicylowego, 82 procent kwasu 4-hydroksyizoftalowego i 3% kwasu 2-hydroksyizoftalowego, wraz z pewnym materiałem nieorganicznym.

Z tego źródła jest więc potencjalnie dostępna znaczna ilość kwasu 4-hydroksyizoftalowego, którego chemia jest badana w ramach programu badawczego dotyczącego reakcji Kolbe-Schmitta w Laboratorium Badań Chemicznych•. Biorąc pod uwagę jego podobieństwo strukturalne do kwasu salicylowego, w Laboratorium Badań Chemicznych zasugerowano, że kwas 4-hydroksyizoftalowy może mieć również podobne właściwości farmakologiczne. W związku z tym w lutym 1954 rozpoczęto badanie farmakologiczne w Ware, a ponieważ wyniki były korzystne, podjęto również badania biochemiczne.

W początkowych eksperymentach leki podawano drogą dootrzewnową, w zawiesinie aspiryny i pochodnych kwasu ftalowego w 5% gumie akacjowej. W testach przeciwbólowych wykorzystano uproszczoną postać analgezometru Greena, Younga i Godfreya3, który mierzy reakcje w zakresie nacisku wywieranego na czubek ogona, wymaganego do wywołania pisku u młodego szczura. Metoda ta wykazała, że ​​kwas 4-hydroksyizoftalowy niewątpliwie posiada właściwości przeciwbólowe, a jego mediana skutecznej dawki wynosi 303 (limity 261-353) mgm. na kgm. W testach porównawczych wykazał 4,1 (granice 3,2-5,5) proc. aktywności kodeiny. Średnia dawka śmiertelna (LD50) dla młodych szczurów wynosiła 1071 (limity 968-1185) mgm. na kgm. i dawkę 600 mgm. na kgm. był tolerowany przez wszystkie osiemdziesiąt siedem szczurów, które go otrzymały. Porównanie LD50 kwasu 4-hydroksyizoftalowego z odpowiednimi opublikowanymi danymi dla kodeiny4 wskazuje, że posiada ona około 10% toksyczności kodeiny. W porównaniu z kwasem 4-hydroksyizoftalowym aspiryna była zarówno bardziej toksyczna, jak i mniej skuteczna. LD50 wynosiła 541 (limity 485-603) mgm. na kgm. i dawkę 300 mgm. na kgm, który był tolerowany przez wszystkie szczury, nie wykazywał żadnego działania przeciwbólowego, chociaż wydaje się, że wyższe dawki tak się dzieje. W porównawczych testach działania przeciwgorączkowego u królików stwierdzono, że kwas 4-hydroksyizoftalowy był mniej więcej tak samo skuteczny jak aspiryna w przeciwdziałaniu gorączce wywołanej preparatem pirogenu z Proteus vulgaris.

Ponieważ kwas 4-hydroksyizoftalowy miał mieć wartość kliniczną podobną do aspiryny, ale większą niż aspiryna, przeprowadzono test toksyczności przewlekłej, podając myszom lek w ilości 0,5 i 1,0% w diecie przez okres czternastu tygodni. W tym eksperymencie wykazywała bardzo niską toksyczność, tego samego rzędu co aspiryna, której użyto jako odniesienie. Przeprowadzono również testy przeciwbólowe z kwasami 2-hydroksyizoftalowym, ftalowym, tereftalowym i izoftalowym. 2-hydroksykwas miał prawie taką samą moc jak 4-hydroksy, podczas gdy niepodstawione kwasy wykazywały niewielką aktywność.

Wstępne badania wydalania kwasu 4-hydroksyizoftalowego przez szczury wykazały, że w ciągu 24 godzin. około 40 procent 10-mgm. dawka podana przez sondę żołądkową była wydalana w postaci niezmienionej z moczem i około 25% w kale. Metodę oceny oparto na czerwono-fioletowym zabarwieniu powstałym w wyniku reakcji kwasu z azotanem żelazowym. Hydroliza kwaśna nie zwiększyła ilości wolnego kwasu 4-hydroksyizoftalowego, co sugeruje brak pewnych form sprzężonych w moczu, podczas gdy na papierze wykazano brak innych możliwych metabolitów, takich jak kwas salicylowy, p-hydroksybenzoesowy i gentyzynowy. elektroforeza. Trwają badania kliniczne mające na celu zbadanie możliwych zastosowań terapeutycznych tych odkryć.